赤壁之战奠定了三国鼎立的局面。赤壁之战后，刘备占领了荆州，以后又占据了益州。221年，刘备在成都称帝，国号汉；诸葛亮为丞相，负责管理蜀国的政治、经济和军事。223年刘备死后，诸葛亮又辅助他的儿子刘禅（阿斗），更是兢兢业业。
在诸葛亮任丞相期间，蜀汉一方面励精图治，严明赏罚，减少冗官浮员；另一方面注意奖励农业，恢复生产，推行屯田政策。诸葛亮自己也能够虚心纳谏，谦虚谨慎，生活也比较俭朴。因而，蜀汉成为当时一个政治上比较清明的国家。为了巩固后方，蜀汉对西南少数民族，采取了和好政策，从而使彼此的关系得到了改善和加强。
在做好了上面的准备工作以后，蜀汉开始了北伐曹魏的军事行动。诸葛亮亲自率领部队，六次北伐，两次出祁山（今甘肃省西和县西北）。在历次战斗中，诸葛亮表现出了足智多谋的军事才能和坚韧不拔、苦干实干的精神。234年，他因为操劳过度病死在五丈原（今陕西省岐山县西南）前线。据说他死前吐血不止，还带病坚持工作，真正做到了他自己所讲的“鞠躬尽瘁，死而后已”。